Una storia italiana

Ieri, un foglio trovato per caso in un archivio e un articolo su Nature mi hanno fatto tornare in mente una vicenda che ha segnato la mia carriera e, in termini di occasione mancata, la storia della mia città e, forse, del mio paese.  Sono passati 25 anni, durante i quali, se possibile, le cose sono peggiorate; penso sia ora di raccontare pubblicamente questa storia, perché dimostra come una certa miopia istituzionale possa avere impatti importanti a lungo termine sulla ricerca tecnologica.

Ma andiamo con ordine.  Il documento è una richiesta di supporto che inviai nel 2002 a una società scientifica, la European Society of Biomechanics, relativa a una proposta per la realizzazione di un’infrastruttura informatica europea denominata Living Human Digital Library. In quella proposta mi firmo come Fondazione B3C.  L’articolo su Nature, pubblicato il 27 aprile 2026, è intitolato “The arrival of digital twins and in silico trials in drug development”.

Per spiegare come questi due frammenti si collegano, devo raccontarvi anzitutto la mia carriera di ricercatore nel settore delle tecnologie mediche.

Mi laureai in ingegneria a Bologna nel 1988 e, dopo un breve periodo in industria, tornai all’università con una borsa di ricerca per lo sviluppo di metodi computazionali in ingegneria. La borsa prevedeva un periodo all’estero, trascorso negli USA, durante il quale lavorai con il Prof. Alì Seireg. In quel periodo capii che il tema di ricerca che più mi interessava era la bioingegneria, ossia lo sviluppo di tecnologie per la salute umana.  Tornai a Bologna con questa idea fissa in testa, che però non piacque ai miei capi universitari.  Mentre stavo considerando di tornare in America per sempre, l’Istituto Ortopedico Rizzoli, che era diventato da poco un istituto di ricovero e cura a carattere scientifico, mi offrì la possibilità di avviare un laboratorio di ricerca, il Laboratorio di Tecnologia Medica, che, dopo 37 anni, è ancora attivo.

Alla fine degli anni ’90 iniziai a capire che si potevano costruire modelli computerizzati a partire da dati clinici per supportare la decisione medica relativa a quel paziente: oggi li chiamiamo gemelli digitali in medicina.  Dato che il Rizzoli non disponeva di risorse di calcolo, iniziai a collaborare con il CINECA e, in particolare, con il responsabile della sezione di calcolo ad alte prestazioni, Sanzio Bassini.  Sviluppammo un software per la pianificazione della chirurgia dell’anca, ancora in uso, e poi iniziammo ad attrarre finanziamenti della Commissione Europea per i nostri progetti di ricerca.  Non avevamo le idee chiarissime, ma sapevamo che stava succedendo qualcosa di grosso.  Nel 2001 mettemmo assieme un po’ di coraggio e presentammo alle direzioni di CINECA e Rizzoli un progetto ambizioso: la creazione di un centro di competenza sul biocomputing (B3C), organizzato come fondazione, di cui i nostri enti sarebbero stati soci. Fu molto difficile superare le varie diffidenze, ma alla fine sembrava che ce l’avessimo fatta, anche grazie alla lungimiranza di un grande dell’epoca, Achille Ardigò, allora Commissario Straordinario del Rizzoli. Nonostante avesse già 80 anni allora, il Prof. Ardigò era un grande sostenitore dell’informatica in medicina.  

Nel 2002 ci trovammo davanti a un notaio per istituire la Fondazione B3C, quando arrivò il direttore amministrativo del Rizzoli, per informarci che quel giorno era arrivato il veto del Ministero della Salute alla partecipazione di Rizzoli a una fondazione di ricerca.

Per salvare quanto possibile, spostammo il B3C come divisione di ricerca di uno spin-off del CINECA, SCS S.r.l.  Io rimasi al Rizzoli; facevo il direttore scientifico di B3C a titolo gratuito. Dal 2001 al 2011 riuscimmo ad attirare quasi €7M di finanziamenti, quasi tutti europei o provenienti dall'industria, ma nonostante ciò non scalava, perché il centro di ricerca non aveva il giusto contenitore né il supporto delle istituzioni locali e nazionali.  Intanto l’idea della medicina in silico stava crescendo, ed io ero considerato uno dei massimi esperti ovunque, eccetto in Italia, dove il Rizzoli si rifiutava di darmi un incarico apicale.

Alla fine, accettai l’offerta di un’università inglese e me ne andai. Senza di me, il B3C sopravvisse per un paio d’anni, poi le vicende interne dell’azienda madre ne portarono alla chiusura, nonostante avesse un portfolio di finanziamenti pubblici e privati di tutto rispetto.  Bologna avrebbe potuto diventare la capitale europea della medicina in silico, ma non se ne fece nulla.

Avanti veloce.  Dal 2011 al 2018, nel Regno Unito, ho fondato e diretto l’Istituto Insigneo per la medicina in silico, che, quando l’ho lasciato nel 2018, coordinava il lavoro di oltre 300 ricercatori, di cui circa la metà erano professori provenienti da 29 diversi dipartimenti dell’Università di Sheffield o dell’azienda ospedaliera locale. In questi sette anni, Insigneo attrasse £48M di finanziamenti competitivi per la ricerca o di contratti industriali, e si posizionò come il centro di riferimento europeo per la medicina in silico.

Intanto, la medicina in silico, i digital twin e i metodi computazionali per sostituire la sperimentazione animale, forti dei sensori indossabili e dei metodi dell’intelligenza artificiale, rappresentano il futuro della medicina, che sarà dominato da quelle tecnologie che, 25 anni fa, a Bologna eravamo tra i primi al mondo a sperimentare.  

L’articolo su Nature, di fatto, riconosce che queste metodiche sono mainstream e che la loro importanza sta crescendo esponenzialmente. E allora, mentre lo leggevo, mi sono chiesto: cosa sarebbe successo se nel 2002 avessimo avuto a Bologna il supporto istituzionale che poi mi hanno dato a Sheffield? Che impatto avrebbe sull’economia regionale e nazionale se oggi, al Tecnopolo DAMA, accanto al Supercalcolatore Leonardo, ci fosse il centro di ricerca sulla medicina in silico più vecchio e prestigioso d’Europa?

Sono finiti i progetti di ricerca finanziati dal PNRR e tra poco finiranno anche quelli finanziati dal Piano Nazionale Complementare al PNRR.  Molti dei progetti finanziati avevano come focus l’uso delle tecnologie informatiche avanzate in medicina. E le istituzioni di ricerca con sede a Bologna hanno svolto un ruolo significativo in molti di questi progetti. A dispetto della pioggia di milioni di finanziamenti ricevuti, a causa di veti incrociati e di miopie di varia origine, non vedo neanche oggi le condizioni per creare a Bologna un centro di ricerca sulla medicina digitale.  

Sarà la seconda occasione persa per Bologna e per l’Italia.  Ma quante di queste occasioni si presentano?  E quanti altri potrebbero raccontare storie come la mia?  Se il PIL dell’Italia non cresce mai più del 2% all’anno (e in media molto meno) da un quarto di secolo, forse una ragione sono storie come queste?

Marco Viceconti

Le opinioni espresse nel presente contributo sono attribuibili esclusivamente all’autore e riflettono unicamente il suo punto di vista personale e scientifico. Esse non rappresentano necessariamente le posizioni, le politiche o gli orientamenti dell’istituzione di appartenenza, né di eventuali enti finanziatori o organizzazioni con cui l’autore intrattiene rapporti professionali o di collaborazione.

 

Chocolate kings and Angine de Poitrine

In 1975, many Italian boomers like me listened to the song “Chocolate Kings” by the Italian band PFM.  This is the original recording.

Today I was digging in my music collection, and I found it.  In 1975, my English was as bad as any Italian teenager of the time: the pen is on the table, the cat is under the table, and little more.  Now it is a bit better, so listening today, I realised how relevant the lyrics are also in today’s Trumpian USA:

Lyrics:

When I was born they came to free us
to heal our battle wounds
with photographs of big fat mama
the chocolate kings arrived
to feed us full of good intentions
and fatten us with pride
stars and candy bars!
Shirley Temple dipped her dimples
in favorite nursery rhymes
big mama's love was pure and simple
and gentle dollar signs
sang out lullabies
So sorry
her superman is losing fans
and I am so sorry
so sorry
they've packed her bags
they've stacked her flags
and we are so sorry
Her supermarket kingdom is falling
her war machines on sale
no one left to worship the heroes
her TV gods have failed
hope she takes a look in the mirror
while she is on her way home ...
Her supermarket kingdom is falling
her war machines on sale
no one left to worship the heroes
her TV gods have failed
So sorry
her superman is losing fans
and I am so sorry
so sorry
they've packed her bags
they've stacked her flags
and we are so sorry
new you and I know big fat mama
she took us for a ride
but musclemen are out of business
the chocolate kings are dying
you don't wanna waste your life for chocolate heaven
you like to stay alive
like to stay alive

Incidentally, the album was also adorned with two illustrations that I always found quite powerful, especially the one featuring the “fat mama” with the Marilyn Monroe mask.  Interestingly, the chocolate bar image (cover for the foreign market) is credited to David Draper, but the “fat mama” image for the Italian cover, I could not find attribution, although considering the period and label, it is likely to be Cesare Monti.    

The Italian version of the Wikipedia page on the album suggests that it was not well received in the USA and the UK; I do not know whether this is true, but it is credible.  In Italy, it also did not sell well, but for other reasons, I guess. 

The album was published by Dischi Numero Uno, a Milan label established in 1969 by Lucio Battisti, probably the most popular pop singer of the period, and Giulio Rapetti, a.k.a. Mogol, probably the most prolific lyricist of Italian pop music.  In charge of the label promotion was Mara Maionchi, who is now a well-known TV personality in Italy.  All this to say that this label was not an indie run by three revolutionary kids in a garage; the main goal of these people was to make money.  But in 1975, it was absolutely normal to publish music like that, which was extremely controversial. I wish we could say the same for 2026. 

This brings me to the present.  Recently, Spotify published for the first time the list of the most-streamed songs of all time.  I listened to some of them, and I found the lack of originality a common trait.  I started the usual boomer rant on how creative we were in the 70s and 80s, compared to today.  But then, by chance, I tripped on the live performance of the Angine de Poitrine recorded at radio KEXP.  Like everything truly different, you may like it or not.  But I think it is proof that there are young artists who are truly innovative, even today.  And the fact that five million people listened to their concert on YouTube tells something.

The difference is in the music industry. In 1975, Chocolate Kings was produced and published by the Italian discographic industry. Remember also the scene in Bohemian Rhapsody, the 2018 biopic film about Freddie Mercury, when they convince their producer to fund a concept rock album inspired by Italian opera (incidentally, A Night at the Opera was also published in 1975).

Today, you can find space in the music industry only if your "product" conforms to the average taste of some specific market segments.  This makes the next move easy: AI-generated music is rapidly flooding streaming platforms, with roughly 75,000 new AI-created tracks uploaded daily as of early 2026. 

The answer, in my opinion, is live concerts and self-production.  Fuck the industry and Long Live Rock.

 

Gli anziani e la casa (dei figli)

La Fondazione del Monte ha finanziato un’indagine sulle condizioni abitative della terza età a Bologna e provincia i cui risultati sono stati presentati mercoledì scorso. 

Un dato emerso da quello studio che ho trovato eclatante è che il 74% degli intervistati (over 60) vivono in una casa di proprietà. Peraltro questo è in linea con le percentuali a livello nazionale.

Un altro più preoccupante è che pochi degli anziani intervistati sono pronti ai cambiamenti della condizione abitativa che la fragilità potrebbe imporre. 

Sentendo la presentazione di questo ottimo studio, ho iniziato a seguire una linea di pensiero e con l'aiuto di un po’ di tecnologia  AI ho raccolto qualche dato. I numeri che riporto li ho recuperati con ChatGPT ma senza fare quella verifica delle fonti che è sempre necessario fare in un contesto scientifico; quindi vanno presi con beneficio di inventario.

Tre quarti di quelli che oggi hanno > 60 anni possiedono la prima casa. Il dato nazionale è simile. 

40 anni fa, nel 1985, questi avevano tra i 20 e i 50 anni. Stando nel mezzo, circa il 50% degli italiani sotto i 40 anni era già proprietario di una prima casa. 

Oggi solo il 25% degli under 40 vive in un alloggio di proprietà. Un fattore di questa diminuzione è il calo del reddito medio procapite: Il reddito procapite medio dal 1985 al 2025 è calato di circa un 10% (normalizzando per euro 2025). Ma soprattutto, io credo, il calo è legato alla forte precarietà occupazionale, che rende difficili gli investimenti di lungo termine come la prima casa.  

In un paese "normale" il 50% dei nostri figli avrebbe già una casa sua, il che consentirebbe a tanti anziani di "usare" la propria casa per assicurarsi una vecchiaia migliore.  Oggi la soluzione più usata è quella della nuda proprietà, in cui con i soldi che predi ora ti paghi la badante.  In altri paesi ci sono sperimentazioni più interessanti in cui cedi la tua casa ad un fondo pubblico-privato, che in cambio ti assicura una condizione abitativa adeguata alle tue condizioni di salute per tutta la vita residua, iniziando con il senior cohousing, fino alle varie forme di residenza sanitaria assistenziale, fino all'hospice.

Invece in un paese dove solo il 25% dei nostri figli possiede un tetto sopra la testa, è chiaro che la nostra casa diventa un bene da proteggere a tutti i costi, per assicurare che almeno a 50-60 anni, quando decediamo, una casa ce l'avranno.

Tutto questo per dire che le società sono un organismo e pensare di poter risolvere solo i problemi di un pezzo di tale organismo è sbagliato.  Se hai nostri figli non viene assicurato un minimo di futuro, come potremo noi, anche se vecchi e decrepiti, prenderci cura solo di noi stessi?

La darwinizzazione liberista del mercato del lavoro ha prodotto enormi danni sociali a fronte di una sostanziale stagnazione del PIL negli ultimi 20-30 anni.  E a pagarne il prezzo non sono solo i giovani, ma anche, indirettamente, gli anziani, per i motivi di solidarietà generazionale di cui parlavo sopra.

Le organizzazioni caritatevoli, il terzo settore e gli enti locali stanno facendo del loro meglio per mitigare gli effetti di questa “tempesta perfetta”, come si intitolava un libro del 2015 scritto dai colleghi dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Ricciardi, Atella, Cricelli e Serra, in cui si prediceva l’impatto che l’aumento della vita media avrebbe avuto sul sistema sanitario nazionale.  Ma se non si riesce a rifondare il patto sociale, affinché assicuri a buona parte delle giovani famiglie la possibilità di farsi un mutuo prima casa, il futuro sarà molto duro sia per i giovani che per noi vecchi.

Credibility assessment of predictive biophysical models: a well-established practice

A recent post by @BryceKillen showed that there is still much work to disseminate the mature regulatory science that is now well-established for biophysical models among biomechanics researchers.  What follows are some reflections I hope you will find useful; if any editor of a biomechanics journal thinks this debate is useful, I could make a longer version as publishable commentary. 

A good starting point for those interested is the Open Access book “Toward Good Simulation Practice”, which we published a few years ago.  I will pick freely from it, and in particular from Section 2, “Theoretical Foundations of Good Simulation Practice”.  There, we explain that models can be used in science:

– as tools used in the development and testing of new theories

– as tools for problem-solving

The first case is more complex, but it is rarely the scope of biomechanical modelling; let us just say that in that context, there is no model credibility, but only models (and thus theories we used to build them) that are falsified (or not) by experiments. When a model is used for problem-solving, we talk of the model’s credibility. The two cases should never be confused.

If we now restrict ourselves to problem-solving, there is a well-established body of knowledge, both theoretical and empirical, that all biomechanics researchers using predictive models should be familiar with. In addition to the mentioned book, probably the best source is the ASME VV40:2018 technical standard “Assessing Credibility of Computational Modeling through Verification and Validation: Application to Medical Devices”. While the standard focuses on medical devices, ample literature and various regulatory authorities have acknowledged its general validity for any biomedical problem-solving application involving first-principle models (models based on prior mechanistic knowledge).

A first key step to assess credibility is to define the context of use. In fact, a model is never credible in general but with respect to a specific context of use. An important feature of a context of use is the acceptability threshold, defined as a norm and a value. The norm is necessary to reduce the Quantity of Interest (QI, what we want to predict) to a scalar, and the value is the maximum acceptable error according to that norm, for that specific context of use. 

This assumes that, at least in certain conditions, I can measure the QI with an accuracy that is at least one order of magnitude higher than the acceptability threshold for the predicted QI; this makes it possible to assume the measured values as true values and assume that all differences with the predicted values are prediction error (validation).  When this is not possible, things get tricky (but this discussion is beyond the scope of the comment).

My model predicts the QI as a function of certain inputs.  If, as in most cases, at last one of the inputs is a continuous quantity, even within the limited range of admissible values (input space), there are infinite inputs possible.  We define a model as credible if its prediction error is less than the acceptability threshold for any possible valid input.  To demonstrate this, one should proceed by induction, computing the prediction error for a very large number of valid input sets covering the entire input space.  Unfortunately, models are used when measurements are difficult to achieve, so in most cases, there is a scarcity of experimental true values to compare with. 

Enters the Verification, validation, uncertainty quantification and Applicability Analysis (VVUQA).  This developed as an engineering practice, but since then has received theoretical foundations (e.g., https://doi.org/10.1109/JBHI.2019.2949888). The idea is that even if I do not have enough validation experiments to demonstrate the credibility of a model by induction, I can still assess its credibility by decomposing its prediction error among its various sources and confirm that each error component behaves as expected. This supports the assumption of regularity necessary to assume that the prediction error obtained with a finite set of validation experiments is good enough to assess the credibility of the model.

Biophysical models are affected by approximation (numerical), aleatoric and epistemic error.  The VVUQA process first calculates the overall prediction error over the available validation experiments and confirms that such a value is smaller than the acceptability threshold. Then, various techniques can provide upper boundaries for the approximation error, so as to demonstrate that such an error component is negligible compared to the other two. Uncertainty quantification methods aim to demonstrate that the aleatoric component of the error is normally distributed with a mean close to zero, which allows us to assume a mean norm, such as a Root Mean Square Error, as a measure of the epistemic component of the prediction error. Last, applicability analysis looks at how the prediction error varies with the input values, and from that decides how much we can trust predictions made for input values far from those we tested in the validation experiments.

With this well-established practice, biomechanics researchers can assess if the predictive accuracy of their model is good enough for a defined problem-solving context of use.

 

Da Ciao 2001 a Vice Magazine

Da quando avevo 10-11 anni e per buona parte della mia vita, il mio soprannome è stato Vice, o Il Vice.  Viene dal mio cognome, Viceconti, ma è un bel soprannome, carico di significati secondari.  A un certo punto persino molti dei miei famigliari mi chiamavano Vice. L’ho dismesso quando sono andato a vivere in Inghilterra, dove il primo significato per la parola “Vice” è vizio, e come soprannome non mi sembrava carino, ma gli amici storici lo usano tutt’ora.

Vi racconto questo perché alcuni mesi fa ho scoperto Vice Magazine, una rivista in lingue inglese di controcultura giovanile pubblicata a partire dagli anni 90. Trovate la sua storia in questa pagina di Wikipedia.  Nel 1994, quando Vice Magazine nacque, nacque anche mia figlia, ed io non avevo certo il tempo o l’interesse di leggere riviste di controcultura.  La cosa mi è tornata in mente oggi quando un amico mi ha mandato il link ad un articolo intitolato “Si stava meglio quando c’era Vice”, che parla appunto della rivista, ma visto il mio percorso di pensionamento, gli si può dare anche un altro significato.

Leggere di Vice Magazine mi ha fatto ricordare il ruolo fondamentale che alcune riviste hanno avuto nella mia formazione: Ciao 2001, Il Male, e Frigidaire.  

Non ricordo quando ho iniziato a leggere Ciao 2001, ma direi attorno al 1975. In quegli anni Ciao 2011 era l’unica rivista con distribuzione nazionale in cui si parlava di musica rock.  L’altra rivista storica, il Mucchio Selvaggio, nascerà alcuni anni dopo, e negli anni della mia giovinezza trovarla era quasi un’impresa, per chi come me abitata in provincia.  E che provincia: la bassa ferrarese degli anni 70 dove sono cresciuto distava anni luce dal mondo della scena rock internazionale che Ciao 2001 raccontava. 

Grazie a Ciao 2001 ho imparato tante cose su una serie di gruppi rock di cui ancora non avevo sentito una sola canzone, dato che i dischi erano ancora più difficili da trovare che le riviste.  Per trovare dischi di musica un po' alternativa (nel 1976 Sanremo fu vinta da Peppino di Capri, quindi praticamente tutto era alternativo) bisognava andare a Bologna, o addirittura a Milano, luoghi lontanissimi e quasi irraggiungibili.  Grazie a Ciao 2001 però leggevo di questi gruppi musicali straordinari, e in ogni numero la doppia pagina centrale era un poster con una foto di un artista, di solito durante un concerto.  Presto la mia stanza fu tappezzata di questi posterini.  Quando poi finalmente la musica internazionale mi divenne accessibile, e potei ascoltare tutti questi artisti, era come se li conoscessi da sempre.  Ciao 2001 mi aiutò a superare l’isolamento culturale della bassa ferrarese, facendomi sognare di girare il mondo, come poi ho fatto.

Il Male uscì nel 1978 e in breve tempo divenne un fenomeno importante della controcultura italiana. Era chiaramente ispirato a Le Canard Enchaîné, che veniva pubblicato dal 1915, ma noi non lo sapevamo, e quindi per noi il Male era qualcosa di assolutamente nuovo. Il motto del Canard è "La libertà di stampa si consuma solo quando non si usa" e il Male quella libertà la usò fino in fondo, testandone i limiti.  Tra tutte le invenzioni, ne cito due. Convinsero Ugo Tognazzi e Raimondo Vianello, allora famosissimi, a partecipare ad una gigantesca goliardata che si materializzò con la riproduzione dentro al Male delle prima pagine di alcuni quotidiani nazionali che annunciavano che Tognazzi era il capo delle Brigate Rosse.  Come decine di altri adolescenti, lasciai il bella vista la prima pagina finta di Paese Sera sul tavolo di cucina, e a mio padre venne quasi un colpo.

Era Maggio del 1979; un mese prima il 7 Aprile 1979, erano stati arrestati i maggiori leader di Autonomia Operaia, tra cui Toni Negri, Emilio Vesce, Oreste Scalzone e Lanfranco Pace.  La questione del Processo 7 aprile, come poi venne chiamato è storicamente molto complessa, ma anche chi come me non aveva alcuna simpatia per Autonomia Operaia sentiva puzza di reati di opinione.  Lo “scherzo” del Male non fu quindi banalmente una goliardata ma un modo per far riflettere sul rischio di criminalizzare le opinioni invece delle azioni.

La seconda è stata talmente pesante anche dal punto di vista legale, che non sono riuscito a trovare online la vignetta originale. Durante l'Angelus del 10 settembre 1978, l’allora Papa Giovanni Paolo I (Albino Luciani) affermò che ““Dio è papà; più ancora è madre”. Nel numero successivo del Male c’era una vignetta che ritraeva un Dio piuttosto arrabbiato che prende il Papa, lo infila sotto al sottanone e grida: “ciuccia un po’ e dimmi se sa di latte!”.  Si fa molta fatica a trovare notizie online su questa storia, ma se ricordo bene il giornale fu sequestrato per vilipendio alla religione.  Per un diciasettenne come me, il Male apriva la porta ad una satira senza sconti: si può ridere di tutto, e i veri democratici sanno accettarla.  Sandro Pertini venne sfottuto da Andrea Pazienza in una vignetta sul Male: Pertini si fece due risate e invitò Pazienza al Quirinale per pranzo.

La rivista Frigidaire fu fondata da Sparagna, Scòzzari e Tamburini nel 1980.  C’erano un po' di cose sulla musica, un po' di inchieste, ma per me il cuore erano i fumetti.  Ne cito due: RanXerox e Zanardi.  Il primo scritto da Stefano Tamburini e disegnato da Tanino Liberatore, con qualche aiuto da Andrea Pazienza, che invece era autore unico di Zanardi. La prima storia di Zanardi esce su Frigidaire nel 1981, e nel 1988 Pazienza muore. Raccontare cos’era Bologna negli anni 80, richiederebbe un capitolo a sé, e poi è già stato fatto da tanti più titolati di me.  Il DAMS, Pazienza, Freak Antoni e gli Skiantos, il Gran Pavese.  Per me, appassionato di fumetti di supereroi fin da bambino, la scoperta di personaggi come RanXerox, Zanardi, o Ramarro, il supereroe masochista di Giuseppe Palumbo, apriva nuovi orizzonti.  Dopo la pesantezza degli anni 70 catto-comunisti, si parlava con allegria di sesso, droga e rock’n roll. Non andrà a finire bene: l’AIDS per il sesso, l’eroina per la droga e anche il rock non sta tanto bene.  Ma in quegli anni era tutto bellissimo.  Io quando non studiavo vivevo allo Spleen, circolo ARCI di Copparo dove facevamo rock demenziale, teatro comico, e gigantesche feste disco.  La controcultura che Frigidaire rappresentava è stata essenziale per me in quegli anni.

Stamattina ho letto un articolo che si leggono sempre meno libri e anche sempre meno riviste.  Forse non è così grave come sembra, forse i modi di consumare cultura e informazione stanno cambiando.  Ma sicuramente, per me almeno, Ciao 2001, Il Male, e Frigidaire hanno contribuito molto all’adulto che sono diventato.

 

2025: clinical trials are 1000 years old. Time to change them?

Abū ʿAlī al-Ḥusayn bin ʿAbdullāh ibn al-Ḥasan bin ʿAlī bin Sīnā al-Balkhi al-Bukhari is the formal name of Ali ibn Sina, known in Europe with his Latinised name, Avicenna.  In 1025, he completed The Canon of Medicine, an encyclopedia of medicine in five books, which remained a fundamental reference in any decent medical library for centuries, in one of the many translations from Farsi (Persian language).

However, one element of the Canon survives nearly untouched after 1000 years: how to assess the efficacy of a new treatment through experimentation, in short, clinical trials.  The seven conditions Ibn Sina proposes are purity of the drug, testing for only one disease, use of a control group, use of dose escalation, need for long-term observation, need for reproducible results, and the need for a human in addition to animal testing.  These are pretty much still the cornerstone concepts of contemporary clinical trial design.

The epistemological perspective of Ibn Sina was what we would today refer to as frequentist inference.  This worldview, mainly rooted in social sciences, relies on a few fundamental assumptions (epistemologists will forgive me a certain degree of oversimplification):

• Experimental observations can rarely be quantitative and are always biased (i.e., affected by systematic errors).
• Truth exists but is hidden.
• Experimental observations are collectively informative, whereas prior knowledge is considered scarcely informative; decisions are based solely on the likelihood of observing the data under various assumptions.
• Decisions are reduced to a binary choice between H0 (null hypothesis), which is the choice we would make in the absence of any experimental observation, and the alternative hypothesis H1, which is the opposite of H0.
• By default, we assume H0 to be true; we change our decision to H1 if there is overwhelming experimental evidence that H0 is false.

The key concept here is prior knowledge.  Prior knowledge is what we believe to be true before we start the experimental observations.  There are other domains of knowledge, such as physical sciences, where it is believed that we can provide causal explanations in the form of prior knowledge for some manifestations of reality. In such cases, prior knowledge can indeed be informative. This worldview can be summarised in the Bayesian inference, which assumes:

• Most experimental observations are expected to be quantitative, and our measurement methods are nearly free of systematic errors.
• Truth does not exist: there are beliefs (hypotheses that someone believes are true) that are more or less probable.
• Every hypothesis has a posteriori probability, defined as the product of the probability derived from the a priori knowledge available (prior) and that derived from experimental observations (likelihood).
• The hypothesis with the highest probability is used to make a decision.

The fact that two fundamentally different and largely incompatible worldviews coexist in science has always fascinated me. But it makes sense: in social science, very little can be "measured", and no one expects any "law of sociology" to exist any time soon (Interestingly, this has not always been the case: look at the concept of psychohistory in Isaac Asimov's science fiction novels). On the other hand, in physics and engineering, we trust we can observe experimentally natural phenomena in ways that yield reproducible, reasonably unbiased quantifications.  From these, we can formulate sufficiently universal causal explanations that, when resisted by extensive attempts of falsification, are considered "laws of physics". Within their limits of validity, we expect the laws of physics to be universally true; thus, we can use them as reliable prior knowledge in decision-making. 

The birth of modern physics is usually placed between 1543 (publication of Copernicus' "De Revolutionibus Orbium Coelestium" on heliocentric model) and 1687 (publication of Newton's "Philosophiæ Naturalis Principia Mathematica", unifying law of motion and universal gravitation). Maybe being biased by my being Italian, I like 1638 (publication in Leiden of "Discorsi e dimostrazioni matematiche intorno a due nuove science", The Discourses and Mathematical Demonstrations Relating to Two New Sciences, Galileo Galilei's final book.  Whatever the date, this is some six hundred years after ibn Sina canon.  And, to be fair, Galileo's new science dealt mostly with falling stones, which are much simpler than living organisms.

Thus, I dare to say that ibn Sina was right in conceiving the testing of new treatment as the purest frequentist investigation. So were the many medical researchers followed him through the centuries, always using the same approach.  For centuries, investigating human health and diseases was quite close to social science: little could be measured, every observation was inevitably biased, and prior knowledge had little informative value.

I teach my students that the music changed in 1943 when renowned physicist Erwin Schrödinger was invited to give a course of public lectures at Trinity College in Dublin. Schrödinger was already world-famous for his quantum theory work, so it surprised everyone when he announced that the course would be titled "What is life?".  In 1944, he published a book from these lectures entitled "What Is Life? The Physical Aspect of the Living Cell".  Schrödinger's ideas apparently had zero impact on biomedical researchers. Still, the seed was planted: "How can the events in space and time which take place within the spatial boundary of a living organism be accounted for by physics and chemistry?". Or, in our words, can we use the laws of physics and chemistry as prior knowledge to investigate the efficacy of new treatments better?

It was a long and winding journey from Schrödinger's book to the Avicenna Research Roadmap, which postulated the possibility of using in silico methodologies to better investigate the efficacy of new treatments by leveraging on a large body of prior knowledge developed by physiologists, biophysicists and bioengineers, starting from the seminal work of Hodgkin and Huxley on the action potential of neurons, published in 1952.  But today, the body of prior knowledge about the causation of human pathophysiology phenomena which resisted extensive falsification is substantial.  Why should we not use it also for the assessment of new treatments? 

The clever combination of computer modelling and clinical experimentation offers alternatives to animal experimentation, the reduction of the cohorts to be enrolled in clinical trials, a drastic reduction of the attrition rate (number of new drugs that fail to show safety and efficacy), reduce drastically the time to market, and the costs of development.  Why are we resisting such innovation?

My explanation is that most experts working for drug regulatory agencies share the classic frequentist inference worldview; moving to a Bayesian inference worldview is a vast cultural change, a true cultural revolution that scares many practitioners.  But as we celebrate the 1000 years of the Canon of Medicine, I beg all stakeholders to stop postponing this radical change.  Like all revolutions, it will be painful and ridden by mistakes, but ultimately, it is worth the risk.

In Silico World is over; long live In Silico World

Five minutes ago, we uploaded the last contractual deliverable on the EC portal; tomorrow, the In Silico World project will come to its planned end after four years of intense activities.

This is, for me, an emotionally overloaded end for several reasons.  We started writing the ISW proposal in 2019 as I had just returned to Italy after seven years as Director of the Insigneo Institute for In Silico Medicine at the University of Sheffield, UK.  For the third time in my life, I was starting a research group from scratch, but I was also going back to full-time research after years of serving in a leadership position that left little time for my own research interests.  

I had put a lot of energy into the Avicenna support action and the relative research roadmap on In Silico Trials, and I was delighted that after a long gestation in 2018, the Avicenna Alliance was finally established to give all companies involved in this emerging sector the possibility to speak with one voice.  However, the Avicenna roadmap's vision was not becoming a reality, at least not with the speed we hoped. 

I had experience, time (as my new research group was slowly forming and my teaching had not started yet), and a clear goal in mind. The missing element arrived when the EC published, as part of the H2020 work programme, the call for proposal "SC1-DTH-06-2020: Accelerating the uptake of computer simulations for testing medicines and medical devices".  Leveraging on 30 years of networking, I quickly formed the core consortium, inviting only people I had already worked with in the past and that I trusted unconditionally. We got excellent scores from the reviewers, and we got funded.

It was a fantastic journey; ISW was the project of my maturity, everything came easy, and the management office I formed to help me run the project was excellent.  I am proud of our results; I genuinely believe that ISW has profoundly impacted the adoption of In Silico Trials in Europe, something not every EU-funded project can say.

This end is more emotionally loaded than the beginning.  The end of the ISW project overlaps with the end of my active research career; as I explained in another blog post, I will not apply for any further research funding and will focus the remainder of my career before retirement on teaching.  So, ISW will be my last EU-funded project.

As the first events to present FP10 are being announced, I cannot avoid returning with the memory to the end of FP4, when I got my first tiny EU grant funded. If I had a successful career, this is mainly due to the European Framework Program funding system, which allowed me to conduct independent research for over 30 years, even when my national environment would have made it impossible.  Having my own funding gave me the freedom I wanted if not a fast career progression (meritocracy has never been a thing in Italy). 

The European Union and its Framework Program funding system sustained my research, advanced my career, and allowed me to work and befriend amazing people all over Europe and, to a lesser extent, even abroad. It forced me to structure my scientific curiosities into a vision I pursued relentlessly for 25 years or so. It exposed me to very different cultures, giving me a healthy relativism about the “right” way to conduct yourself.

So, thank you, European Union, with all my heart.  I am, and I will be until I live, a European Citizen.